Analysenverzeichnis

NAT2-Gen OMIM 612182

Anmerkung

Einverständniserklärung gemäß Gendiagnostikgesetz erforderlich; Angebot einer Genetischen Beratung

VKORC1-Gen OMIM 608547; CYP2C9-Gen OMIM 601130

Indikation

Test auf Cumarin-Sensitivität

Anmerkung

Einverständniserklärung gemäß Gendiagnostikgesetz erforderlich; Angebot einer Genetischen Beratung

Medikamenten-Metabolismus, poor metabolizer OMIM 609535; CYP2C19

Anmerkung

Einverständniserklärung gemäß Gendiagnostikgesetz erforderlich; Angebot einer Genetischen Beratung

Poor metabolizer (u.a. Tolbutamid); Warfarin-Sensitivität OMIM 122700; CYP2C9

Anmerkung

Einverständniserklärung gemäß Gendiagnostikgesetz erforderlich; Angebot einer Genetischen Beratung

Medikamenten-Metabolismus OMIM 608902; CYP2D6

Anmerkung

Einverständniserklärung gemäß Gendiagnostikgesetz erforderlich; Angebot einer Genetischen Beratung

DPYD-Gen OMIM 612779

Erbgang

autosomal-rezessiv

Klinische Bedeutung

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) katalysiert den ersten, geschwindigkeitsbestimmenden Schritt im Abbauprozess der DNA-Basen Uracil und Thymin, wie auch des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil (5-FU). Ein Komplettausfall der Enzymfunktion aufgrund einer erblichen homozygoten pathologischen Mutation führt zu einem Krankheitsbild mit schwerster Entwicklungsstörung und neurologischen Ausfällen bei betroffenen Kindern (OMIM 274270). Neben einem Komplettausfall werden auch Funktionseinschränkungen aufgrund heterozygoter Mutationen beschrieben. Die sog. „Exon-14-skipping“-Mutation bedingt ein verkürztes, funktionsinaktives Enzym, welches mit erhöhter 5-FU-Toxizität einhergeht und mit einer Heterozygotenfrequenz von 1 % in der Bevölkerung nicht selten ist. Etwa 30 % der schweren Toxizitätsreaktionen (WHO-Grad 3-4) bei 5FU-Therapie sind durch DPD-Mangel erklärbar. Der fehlende Nachweis einer Exon-14-Skipping-Mutation schließt daher schwere Toxizitätsreaktionen nach 5FU-Therapie nicht aus.

Indikation

Testung vor 5FU-Therapie

Anmerkung

Einverständniserklärung gemäß Gendiagnostikgesetz erforderlich; Angebot einer Genetischen Beratung

Mutation

Exon-14-skipping-Mutation

Dauer der Untersuchung

1-2 Wochen

IL28B-Gen OMIM 607402

Erbgang

autosomal-rezessiv

Klinische Bedeutung

Laut Literatur kann IL28B über die Regulation von Interferon-lambda-3 den Therapieverlauf einer Hepatitis-C-Erkrankung beeinflussen. Danach gibt es für IL28B 2 genetisch unabhängige Marker von prädiktivem Wert. Der Marker SNP rs12979860 (C-Allel) gibt die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens einer Therapie im Sinne einer RVR (rapid viral response) und SVR (sustained viral response) an: Genotyp rs12979860 C/C spontane HCV-Virus-Clearance: 51,8 - 53,0 % Dauerhaftes Ansprechen auf eine antivirale Therapie: ca. 55 - 80 % Genotyp rs12979860 C/T spontane HCV-Virus-Clearance: 27,8 - 33,0 % Dauerhaftes Ansprechen auf eine antivirale Therapie: ca. 20 - 40 % Genotyp rs12979860 T/T spontane HCV-Virus-Clearance: 20,8 - 31,4 % Dauerhaftes Ansprechen auf eine antivirale Therapie: ca. 20 - 35 % (Lit. Thomas et al., 2009) Der zweite Marker, SNP rs8099917 (G-Allel), korreliert eher mit der Wahrscheinlichkeit eines Therapieversagens (homozygot G/G) und dem Risiko einer chronischen HCV-Infektion, insbesondere bei Doppelinfektion mit HIV (Aparicio et al., 2010; Ladero et al., 2011). Die Genotypisierung von IL28B wird aufgrund einer bislang noch nicht ausreichenden Datenlage nicht in den aktuellen Richtlinien zur HCV-Therapie berücksichtigt.

Indikation

Hepatitis C

Anmerkung

Einverständniserklärung gemäß Gendiagnostikgesetz erforderlich; Angebot einer Genetischen Beratung

Mutation

Polymorphismus IL28B: SNP rs12979860 (C/T); SNP rs8099917 (T/G)

Dauer der Untersuchung

1-2 Wochen

BCHE-Gen OMIM 177400

Erbgang

autosomal-rezessiv

Klinische Bedeutung

Butyrylcholinesterase (BCHE), auch Pseudocholinesterase E1 (CHE1) genannt, ist eine Cholinesterase im Serum, die unterschiedliche Cholinester hydrolysiert. Liegt aufgrund einer homozygoten bzw. compound heterozygoten Mutation eine Defizienz der Butyrylcholinesterase vor, so wird der Metabolismus einiger klinisch wichtiger Substrate stark verlangsamt, wie z.B. Procain, Kokain, Mivacurium oder Suxamethonium, dessen Bestandteil Succinylcholin einen depolarisierenden neuromuskulären Block hervorruft und als Muskelrelaxans bei chirurgischen Eingriffen eingesetzt wird. Liegt eine BCHE-Defizienz vor, so können im Verlauf und nach einer Narkose Komplikationen – z. T. auch lebensbedrohliche – einsetzen, wie z.B. eine postoperative Apnoe. Es sind im Wesentlichen 2 funktionelle Varianten oder Hotspot-Mutationen bekannt, die in der 1. Stufe dieser Stufendiagnostik analysiert werden: Die BCHE-A-Variante (atypische Variante, D70G) ist mit einer Reduktion der Enzymaktivität auf ca. 30% und schweren Narkose-Komplikationen assoziiert. Die BCHE-K-Variante (A539T) zeigt dagegen eine moderate Reduktion der Enzymaktivität auf ca. 70% des Referenzwerts und sollte von geringerer klinischer Relevanz sein. Liegt eine Kombination BCHE-A/BCHE-K compound heterozygot vor, so sollte die Enzymaktivität ca. 50% des Referenzwertes betragen und klinisch auffällig werden. Die BCHE-Defizienz wird autosomal-rezessiv vererbt, d.h. beide Allele müssen betroffen sein, damit eine klinische Symptomatik auftritt. Die Allelfrequenz der BCHE-A-Variante wird mit ca. 2 % (Homozygotenfrequenz 1:3.500), die der BCHE-K-Variante mit ca. 12 % (Homozygotenfrequenz 1:100) in der kaukasischen Bevölkerungsgruppe angegeben.

Indikation

Systemerkrankung des Bindegewebes

Anmerkung

Einverständniserklärung gemäß Gendiagnostikgesetz erforderlich; Angebot einer Genetischen Beratung

Mutation

Hotspotmutationen BCHE-a und BCHE-K

Dauer der Untersuchung

1-2 Wochen

TPMT-Gen OMIM 187680; 6-Mercaptopurin-, 6-Thioguanin-Sensitivität; Azathioprin-Sensitivität

Erbgang

autosomal-rezessiv

Klinische Bedeutung

Das Thiopurin-S-Methyltransferase-Gen katalysiert die S-Methylierung von Thiopurinen und damit deren biochemische Inaktivierung. Thiopurine werden z. B. in Form von 6-Thioguanin, 6-Mercaptopurin oder Azathioprin, als Zytostatika und Immunsuppressiva u. a. bei kindlichen Leukämien, Morbus Crohn, Transplantationen oder chronischer Hepatitis eingesetzt. In der Bevölkerung existieren mehrere Gen-Varianten, bei welchen Punktmutationen (Basenaustausche) die Enzymaktivität vermindern. Insbesondere 3 Mutationen (Nukleotide 238, 460 und 719) sind von klinischer Relevanz und werden von uns getestet. So zeigen 10 % der Bevölkerung eine um ca. 75 % reduzierte Aktivität der TPMT. Für die hiervon betroffenen Patienten kann die Behandlung mit Thiopurinen zum vermehrten Auftreten von schweren bis lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen. Aufgrund der möglichen Komplikationen wird eine molekulargenetische Diagnostik zum Ausschluss der genannten pathologischen Mutationen vor Beginn einer Thiopurin-Behandlung (z. B. Azathioprin, 6-Mercaptopurin) dringend empfohlen.

Indikation

Testung vor Thiopurin-Behandlung

Anmerkung

Einverständniserklärung gemäß Gendiagnostikgesetz erforderlich; Angebot einer Genetischen Beratung

Mutation

Hotspotmutationen der Exone 4, 6 und 9

Dauer der Untersuchung

1-2 Wochen