Analysenverzeichnis

FMR1-Gen OMIM 309550

Erbgang

X-chromosomal

Klinische Bedeutung

Das Fragile X-Syndrom ist die häufigste Form einer erblichen mentalen Retardierung mit ca. 1:4000 betroffene Jungen und 1:7000 betroffene Mädchen. Jungen sind generell schwerer betroffen sind als Mädchen. Das klinische Spektrum ist sehr heterogen, wobei als Leitsymptome dieses Syndroms kognitive Defizite und Entwicklungsretardierung bzw. –beeinträchtigung im Vordergrund stehen, u.a. mit verzögerter Sprachentwicklung, Lern-schwierigkeiten, Hyperaktivität, Aufmerksamkeitsdefiziten oder einer geistigen Behinderung. Molekuler weisen über 99% aller betroffenen Patienten eine sogen. Trinukleotid-Amplifikation in der Promotorregion (5’UTR) des FMR1-Gens auf, weniger als 1% haben andere Muta-tionen. Während die normale Anzahl 6-50 Repeats beträgt, liegt bei einem klinisch ausgeprägten fragilenX-Syndrom eine pathologischen Vollmutation mit mehr als 200  Repeats (z.T. bis über 1000 R.) vor. Zwischen 50-58 Repeats liegt ein sogen. Intermediär- oder Graubereich vor, der Bereich von 59-200 Repeats wird als Prämutationsbereich definiert, zumal ab dieser Größenordnung eine Keimbahn-Instabilität in der DNA-Sequenz einsetzt, die den Übergang zu einer Vollmutation begünstigt. Prämutationsträger (sogen. Carrier) können sowohl Jungen wie Mädchen sein und zeigen i.d.R. keinerlei intellektuelle Beeinträchtigungen oder syndrom-typische körperliche Auffälligkeiten. Frauen mit einer Prämutation haben häufiger eine vorzeitige Menopause (= vorzeitige Ovarialinsuffizienz; POF), während die Männer im fortgeschrittenen Alter häufiger eine progressive neurodegenerative Erkrankung (FXTAS) mit Intensionstremor, Parkinson-ähnlichen Symptomen, autonomer Dysfunktion und z.T. vorzeitiger Demenz entwickeln. Die Amplifikation zur Vollmutation erfolgt immer maternal in den prämeiotischen Oocyten im Ovar. Betroffene Jungen bekommen das mutierte X-Chromosom bzw. das FMR1-Gen mit einer Vollmutation somit immer von der Mutter vererbt, die als obligate Überträgerin der Erkrankung selber eine Prämutation hat, während Männer mit einer Prämutation diese auch als solche an ihre Töchter weitergeben. Die Söhne von männlichen Prämutationsträgern sind immer gesund.

Indikation

Mentale Retardierung; Hyperaktivität; kognitive Defizite; Entwicklungsretardierung

Anmerkung

Einverständniserklärung gemäß Gendiagnostikgesetz erforderlich; Angebot einer Genetischen Beratung

Mutation

CGG-Repeat-Amplifikation im FMR1-Gen

Dauer der Untersuchung

1-3 Wochen