Analysenverzeichnis

MLH1-Gen OMIM 120436; MSH2-Gen OMIM 609309; MSH6-Gen OMIM 600678; PMS2-Gen OMIM 600259

Gene

PMS2 (600259), MSH2 (609309), MSH6 (600678), MLH1 (120436)

Erbgang

autosomal-dominant

Klinische Bedeutung

Das kolorektale Karzinom gehört zu den häufigsten Tumorerkrankungen. Ca. 10 % der Fälle zeigen dabei eine familiäre Häufung mit einer Manifestation in der Regel vor dem 50. Lebensjahr. Bei diesen hereditären Krebserkrankungen werden im wesentlichen 2 Formen unterschieden, familiäre adenomatöse Polyposis (FAP; ca. 1 %) und hereditäres nonpolypöses Coloncarzinom (HNPCC; ca. 10 %). Während FAP durch Mutationen in dem Tumorsuppressorgen APC verursacht wird, kann HNPCC durch Mutationen in unterschiedlichen DNA-Reparaturgenen, wie MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2, verursacht werden, die eine Akkumulation soma-tischer Mutationen und eine ausgeprägte Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) bedingen. Für die klinische Diagnosestellung einer erblichen HNPCC-Erkrankung, auch als Lynch-Syndrom bezeichnet, müssen die verbindlichen Amsterdam-II-Kriterien erfüllt sein. Labor-diagnostisch wird in Stufe I zunächst im Tumorgewebe auf Mikrosatelliten-Instabilität hin getestet, bevor bei positivem Nachweis in Stufe II zuerst die am häufigsten betroffenen Reparaturgene MLH1 (ca. 60 %) und MSH2 (ca. 30 %), danach die Gene MSH6 und PMS2 durch Sequenzierung und/oder MLPA-Analyse hinsichtlich Mutationen getestet werden. Heterozygote Träger einer Keimbahnmutation haben ein Risiko von > 80 %, dass durch eine zweite somatische Mutation das betroffene Reparaturgen funktionslos wird und sich aufgrund der fehlenden Reparaturaktivität weitere Mutationen in relevanten Regulationsgenen anhäufen, die dann zur Proliferation und Tumorentstehung beitragen.

Indikation

V. a. familiären Darmkrebs

Anmerkung

Einverständniserklärung gemäß Gendiagnostikgesetz erforderlich; Angebot einer Genetischen Beratung

Mutation

Mutationsspektrum in den getesteten Genabschnitten; intragenische Deletionen und Insertionen

Dauer der Untersuchung

2-4 Wochen